FIGO：妇科肿瘤的靶向治疗，全盛时代来临？

对一些相对晚期或复发、特别是对化疗敏感度低的患者，分子靶向药物是否能为她们提供新的治疗选择？

对一些相对晚期或复发、特别是对化疗敏感度低的患者，分子靶向药物是否能为她们提供新的治疗选择？

随着肿瘤基础研究的深入，肿瘤治疗进入了“靶向与控制”时代，一些高效、低毒的分子靶向药物已经获准用于临床。分子靶向治疗主要是针对肿瘤细胞生长中起关键作用的信号传导通路进行特异性地阻断，从而达到治疗肿瘤的目的，其发挥抗肿瘤活性的同时，减少对正常细胞的不良反应。

对于妇科肿瘤，既往多采用手术、化疗和放疗为主的综合治疗，部分患者可以获得较好的治疗结局。但对一些相对晚期或复发、特别是对化疗敏感度低的患者，分子靶向药物是否能为她们提供新的治疗选择？另外，对于妇科肿瘤的靶向治疗，我们是否已经准备就绪，整装待发？

1、未被满足的需求

每年约有22.5万妇女被诊断为卵巢癌，并有超过14万死于该病。尽管目前的各项治疗措施都有了最新的研究进展，包括对早期病例的合理分期、最大限度的减灭手术、辅助化疗模式和途径（包括腹腔和剂量密集方案）及新辅助和姑息化疗等。卵巢癌的复发仍不可避免，晚期存活率仍令人沮丧。

同样，在资源匮乏国家及资源丰富国家社会经济地位低的妇女中，宫颈癌仍是其主要杀手。2012年，52.8万妇女罹患宫颈癌，22.6万女性死于该病。尽管目前一级预防（HPV疫苗）和二级预防（通过细胞学和/或HPV分型检测进行筛查）均有最新的研究进展，但是在资源相对匮乏的国家，大多数妇女无法获得疫苗接种或筛查，晚期患者仍然存在。

尽管早期和局部晚期肿瘤可以通过根治性手术、放化疗、或二者结合的方法治愈，但在资源匮乏国家，这些治疗方式令患者恐慌。此外，对于患有转移性肿瘤及和铂类化疗后有肿瘤持续性或复发可能的患者的，其治疗的选择性仍非常有限。因此对于这两种癌症，需要新的治疗方案。

随着对各种肿瘤遗传基础知识的不断累积，为新药的开发开辟了道路，这些新药是为特定癌症通路量身定做，且同时保留正常细胞，并减少传统化疗药物的毒副作用。

2. 卵巢癌

对晚期卵巢癌患者，目前新的靶向治疗包括：抗血管生成药物和聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂。其他治疗选择，还包括有疫苗和抗PD-1/PD-L1治疗。多采用细胞毒药物与靶向药物联合应用的治疗方式，旨在通过减少细胞毒药物的剂量、缩短给药间隔达到提高疗效的目的。

2.1 抗血管生成治疗

新血管生成是指从原有的毛细血管或毛细血管后静脉发展而生成的新的血管。通常，促血管生成信号和抑血管生成信号通路保持着平衡，血管生成仅当在需要修复时血管生成才会启动。该途径取决于血管内皮生长因子受体（VEGFRs），并由三种VEGFR（VEGFR1，2，3）介导其配体效应。这些配体包括生长因子家族、血管内皮生长因子A到E等，能够诱导内皮细胞的增殖和迁移。而内皮细胞，指的是参与新血管生成的初级细胞。

原则上讲，一旦肿瘤直径超过1毫米，仅通过扩散不能从周围组织中得到充足的营养物质或氧气，必须通过刺激新血管生成来支持肿瘤进一步的生长。低氧与遗传变异启动血管生成，并产生血管生成因子，从而激活血管生成信号通路，如血管内皮生长因子（VEGF）通路。新生血管有助于肿瘤生长，并为肿瘤扩散提供可能的途径。VEGF通路可在多个水平被阻断。

靶向治疗与化疗不同，药物不直接引起细胞杀伤，而是延长肿瘤细胞的进展时间。因此，在一般情况下，尽管客观性治疗反应比较低，但患者无进展生存期和总生存期可以得到延长。同时，靶向治疗药物还可以作为用作维持治疗。

贝伐珠单抗是靶向作用于VEGF-A的一种单克隆抗体。2004年，美国FDA批准贝伐珠单抗联合标准化疗作为转移性结直肠癌的一线治疗。

“GOG0218”是一个随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，在2005年10月至2009年6月期间共纳入1873例Ⅲ/Ⅳ期卵巢上皮癌、原发性腹膜癌和输卵管癌患者，她们被随机分入标准化疗组（紫杉醇+卡铂治疗）、贝伐珠单抗治疗组（标准化疗联合贝伐珠单抗治疗）和贝伐珠单抗治疗及维持治疗组（标准化疗联合贝伐珠单抗治疗并使用贝伐珠单抗单药维持治疗）。三组患者均接受了紫杉醇+卡铂化疗6个疗程，中位随访时间为17.4个月。分析显示，与标准化疗组相比，贝伐珠单抗治疗及维持治疗组患者的无进展生存期（PFS）延长3.8个月（分别为10.3和14.1个月，P＜0.001），但贝伐珠单抗治疗组患者的PFS没有显著延长。三组患者在总生存期上，无显著差异。

“ICON7”研究是一项国际性、开放性、随机、对照Ⅲ期临床试验，在2006年12月至2009年2月期间共纳入1528例接受过瘤细胞减灭术治疗且存在复发高危因素的Ⅰ~Ⅳ期卵巢上皮癌患者，以评估贝伐珠单抗联合标准化疗在卵巢癌一线治疗中的作用。研究对象被随机分入对照组（紫杉醇+卡铂治疗）和试验组（紫杉醇+卡铂联合贝伐珠单抗治疗、后再贝伐珠单抗单药维持治疗共18个疗程）。研究结果显示，与对照组相比，试验组患者的PFS延长2.4个月（分别为17.5和19.9个月，P＜0.0001），两组总生存期没有显著差异。

上述两个试验均显示贝伐珠单抗用于卵巢癌患者初始治疗，可显著延长患者的无进展生存期。贝伐珠单抗已在欧盟获准用于晚期卵巢癌患者的一线治疗。

“OCEANS”研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，在2007年4月至2010年1月期间共纳入484例对铂类药物敏感的复发性卵巢上皮癌、原发性腹膜或输卵管癌患者，她们被随机分入贝伐珠单抗组（贝伐珠单抗联合吉西他滨+卡铂治疗）和单纯化疗组（安慰剂联合吉西他滨+卡铂治疗）治疗6 ~ 10 个疗程，然后两组再分别接受贝伐珠单抗单药或安慰剂维持治疗直至疾病进展。中位随访时间为24个月。分析显示，与单纯化疗组相比，贝伐珠单抗组患者的PFS 延长4 个月（分别为8.4 和12.4个月，P＜0.000 1）。

“AURELIA”研究是一项开放性、多中心Ⅲ期临床试验，在2009年10月至2011年4月期间共纳入361 例铂类耐药复发性卵巢癌患者，以评估贝伐珠单抗联合化疗药物的治疗作用。研究对象被随机分入单药化疗组（紫杉醇或拓朴替康、或脂质体多柔比星治疗）和联合治疗组（化疗同时联合贝伐珠单抗治疗）至疾病进展或不能耐受为止。结果显示，与单药化疗组相比，联合治疗组患者的PFS延长近1 倍（分别为3.4和6.7个月，P＜0.001），但总生存期没有显著差异（分别为13.3和16.6个月，P＝0.174）。

2014年美国FDA批准贝伐珠单抗联合化疗治疗复发性、铂类耐药的卵巢癌患者。目前多个试验进行有关优化贝伐珠单抗使用的研究，包括最佳持续时间、与大剂量密集化疗的最优组合、用腹腔化疗，或者事先用新辅助化疗等。其它已被研究的试剂有帕唑帕尼和西地尼布。帕唑帕尼的II期开放性研究（800mg/d, po）在36名复发性卵巢癌和CA125升高的女性中进行，这些女性的CA125对铂类药物为基础的化疗方案有反应。研究发现，11名（31％）女性有CA125反应，在6个月时无进展生存期为17％。在47名复发性卵巢癌妇女中，每天给予西地尼布的II期研究发现，无进展中位生存期为5.2个月。

然而，抗血管生成药物治疗面临着一系列的诸多障碍，从而限制了其该药的使用潜能。第一，该药物的临床获益不大，且成本都较高，这限制了其在大多数资源匮乏的国家的使用；第二，有明显的不良反应如高血压、血栓性事件和肠穿孔；第三，血管生成在肿瘤发展中的作用关系复杂，且人们对肿瘤微环境知之甚少。

2.2 聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂

PARP抑制剂可以抑制肿瘤细胞DNA损伤修复，促使细胞凋亡。正常细胞拥有多种修复DNA损伤的信号通路，一般不受PARP抑制剂影响，但肿瘤细胞会发生一些突变（如BRCA突变），使得其同源重组修复途径受损，对PARP抑制尤其敏感。PARP抑制剂可促使靶肿瘤细胞死亡，而保留正常细胞。

奥拉帕尼是口服有效的小分子PARP抑制剂。最近的一项国际多中心、随机双盲的II期临床试验研究显示，在BRCA基因突变铂敏感复发的高级别浆液性卵巢癌患者中，奥拉帕尼维持治疗显著延长了无进展生存期。基于SOLO的Ⅲ期临床试验，美国食品药物管理局和欧洲药品管理局已经批准PARP抑制剂奥拉帕尼，作为维持治疗以防止铂类药物敏感的卵巢癌复发。另外两个Ⅲ期临床试验正在进行中：SOLO2试验是与安慰剂相比，评估奥拉帕尼的维持治疗；SOLO3试验是与标准化疗相比，评估奥拉帕尼的疾病复发。

2.3 其他生物活性制剂

用抗PD-1疗法（nivolumab）对复发的铂耐药卵巢癌患者进行免疫治疗可引起20％-33％的剂量依赖性反应，可单独或联合抗CTLA-4抗体治疗。其他研究涉及mTOR抑制剂用于卵巢透明细胞癌，和MEK抑制剂用于低级别浆液性癌。

3、宫颈癌

肿瘤新生血管可以通过微血管密度增加及内皮细胞标志物CD31的强阳性染色来反映，其中CD31与宫颈癌的侵袭性有关。另外，患有高级别宫颈内瘤变及浸润性宫颈癌的患者高表达血管内皮生长因子（VEGF）和低氧诱导因子1α（HIF-1α）。当VEGF上调，侵袭性明显增加。一方面，致瘤型HPV能够增强HIF-1α蛋白的产生和VEGF的表达，另一方面，通过沉默HPV E6基因可以减弱VEGF的表达，而沉默p53基因并不能减弱VEGF表达，这表明E6通过p53非依赖性机制诱导VEGF的表达。此外，HIF-1α的活性增强是由于HIF-1α和E7蛋白结合，替代组蛋白脱乙酰酶HDAC1，HDAC4和HDAC7所致。

近日，基于“GOG240”的研究，美国食品药物管理局和欧洲药品管理局批准贝伐珠单抗联合紫杉醇并结合顺铂或托泊替康作为持续性、复发性、或转移性宫颈癌患者的治疗。 “GOG240”是一项多中心开放的Ⅲ期临床研究试验，评价化疗药物（紫杉醇+顺铂或拓扑替康）联合贝伐珠单抗对未经治疗的复发转移性宫颈癌患者的疗效。结果显示，与单纯化疗相比，贝伐单抗联合化疗药物可将总体存活率提高3.9个月，即从12.9到16.8个月。尽管这可能被认为是一个很小的获益，但随着新制剂的开发，我们相信总体生存质量有望提高。

其他VEGF和非VEGF介导的化合物目前正在研究中，例如，帕唑帕尼（一种酪氨酸激酶抑制剂，针对VEGFR）和索拉非尼（一种多激酶抑制剂）这两种试剂。然而，缺乏血管破坏剂（如vadimezan）及通过非VEGF依赖通路抑制血管生成（如Tie2-血管生成素-2通路）的药物数据。除此之外，Wee1检查点抑制剂和Notchγ分泌酶抑制剂的抗血管生成信号转导通路药物是也有前景的。

4、其他妇科肿瘤

生物活性制剂的作用在其它妇科癌症中研究较少。不像卵巢癌或宫颈癌，近90％的子宫内膜癌首选手术治疗，其五年生存率超过70％。即使子宫内膜癌复发时，也可通过手术联合放疗来挽救。然而，尽管手术、放疗及化疗方案不断进步，复发或晚期子宫内膜癌的预后仍很差，总体中位生存期约7-10个月。因此，目前迫切需要改善现有的治疗策略。

在子宫内膜癌患者中，VEGF的表达程度与患者良好的预后相关。一项II期临床试验研究共纳入56个复发性子宫内膜癌患者，评估单药贝伐株单抗的疗效，发现40.4%的复发性子宫内膜癌患者的无进展生存期至少为6个月。然而，研究发现其他的靶向药物在复发性和转移性子宫内膜癌中的结果令人失望，这些药物包括阿柏西普（阿柏西普眼科溶液），能够以高亲和力结合VEGF-A、VEGF-B、和胎盘生长因子；沙利度胺，有抗血管生成作用；吉非替尼和厄洛替尼，两个酪氨酸激酶抑制剂；西妥昔单抗，抗表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体；曲妥珠单抗和拉帕替尼，表皮生长因子受体2（HER2）相关抑制剂能够影响信号转导。西罗莫司脂化和地磷莫司，能阻断PI3K/ AKT/ mTOR途径。其他已研究的激酶抑制剂有舒尼替尼，索拉非尼和伊马替尼。还有其他针对各种癌症基因的表观遗传调控药物，表观遗传调控对I型子宫内膜癌特别重要。

与标准化疗药物相比，各种靶向治疗药物的客观反应率较低，这可能是由于致癌途径和相关基因的多样性所致。因此，在子宫内膜癌治疗方面，单分子抑制剂可能还不够，可以将当前化疗药物和/或激素治疗联合使用来规避其抗性。

5、结论

像在许多癌症中一样，妇科肿瘤中的靶向治疗仍然渺茫。在过去的十年中，关于定义不同分子遗传学途径及相关药物的使用有了明显的进步，一些成功案例包括使用抗血管生成制剂和PARP抑制剂用于治疗卵巢癌。利用各种临床和生化指标将有助于限制那些获益最多的人使用。